Signalnetzwerke bei der Entstehung von Therapieresistenzen

Die Fehlregulierung von Wachstumssignalen ist eine häufige Ursache für Tumorerkrankungen. Inzwischen geht man davon aus, dass die Signalwege nicht linear verlaufen, sondern in Netzwerken realisiert werden. Eine Veränderung dieser Signalnetzwerke kann etwa zu einer Therapieresistenz führen.

Strukturelle oder regulatorische Veränderungen des Epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors EGFR liegen in Zellen verschiedener Tumorarten vor und treiben das Zellwachstum an. Damit erweist sich der Rezeptor als ideale Zielstruktur für eine zielgerichtete Arzneimitteltherapie. Allerdings treten im Rahmen der Therapie mit zielgerichteten Hemmstoffen der EGFR-Aktivität häufig und rasch Therapieresistenzen auf.

Die Aktivierung verschiedenster Signalwege realisieren membranständige Wachstumsfaktoren wie EGFR durch Rekrutierung von Adaptorproteinen an die im Zellinneren gelegene Rezeptordomäne. Dabei sollte das Muster an rekrutierten Adaptorproteine eine Aussage über das aktivierte Signalnetzwerk erlauben. Mit Hilfe von Verfahren der Immunaufreinigung und hochauflösender Massenspektrometrie können wir eine Vielzahl an Proteinen, die mit dem EGFR interagieren (Interaktom), identifizieren (Foerster et al. Proteomics 2013).

Differentielles EGFR-Interaktom bei der Resistenz gegen EGFR-Hemmstoffe

Wir gehen davon aus, dass im Rahmen der Entstehung von Resistenzen gegen zielgerichtete Hemmstoffe der EGFR-Rezeptoraktivität Veränderungen im EGFR-Signalnetzwerk auftreten. Dazu untersuchen wir Tumorzelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (HCC4006), die an das Wachstum in Anwesenheit hoher Konzentrationen des EGFR-Hemmstoffs Erlotinib gewöhnt wurden. Vergleicht man in beiden Zelllinien das EGFR-Interaktom, so lassen sich markante Unterschiede feststellen.

Relative Veränderung der Art und Menge an Proteinen, die in Abhängigkeit des Resistenzphänotyps an den EGFR binden

Proteine, die in Abhängigkeit des Resistenzphänotyps unterschiedlich an den EGFR binden, spielen nicht nur für die Signalaktivierung eine Rolle, sondern sind auch an der Umbildung des Zytoskeletts oder an der zellulären Verteilung des Rezeptors beteiligt.

Daraus ergeben sich interessante Fragestellungen:

  • Welche EGFR-abhängigen Signalnetzwerke sind für die Therapieresistenz verantwortlich?
  • Spielen EGFR-Proteinkomplexe für die Zellmigration im Rahmen einer Resistenz eine Rolle?
  • Sind intrazelluläre EGFR-Trafficking-Vorgänge in resistenten Zellen verändert?